阿德福韦用于拉米夫定耐药慢性乙肝
http://www.lib.gov.cn ( 2006-01-10 13:36:59 )
北京解放军第三0 二医院 罗生强 高 峰
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,具有抑制病毒迅速,疗效好等优点,但随着拉米夫定疗程的延长,逐年升高的YMDD 耐药变异,给持续有效的治疗带来不少麻烦。阿德福韦的上市为治疗拉米夫定耐药变异提供了新的治疗选择。现就阿德福韦治疗4 例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的情况介绍如下。
临床资料
患者均为男性,年龄20～45 岁,均为慢性乙型肝炎患者, HBsAg 阳性,因丙氨酸转氨酶(ALT) 升高, HBV DNA ≥105 拷贝ml 而应用拉米夫定100 mgΠd 治疗。治疗后HBV DNA 阴转。4 Π 例患者分别在拉米夫定治疗12～24 个月后出现YMDD 变异或YIDDΠYMDD 共存,HBV DNA 再次上升大于105 拷贝Πml , 加用阿德福韦联合治疗,3～5 个月后待HBV DNA 阴转后单用阿德福韦治疗,约6 个月后患者再次出现HBV DNA 阳转,3 例再次联合拉米夫定治疗,患者HBV 转阴,肝功能恢复正常,1 例采用干扰素(派罗欣) 与阿德福韦联合治疗,亦取得较好疗效。
讨论
拉米夫定能迅速抑制HBV 复制,使血清转氨酶降至正常, 长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化进展,从而减少各种并发症,能显著改善患者预后。但拉米夫定治疗中出现变异耐药现象,越来越引起人们的关注。疗程延长,发生拉米夫定耐药的危险随之增加。有报道,治疗后1 、2、3、4 和5 年耐药发生率分别为14 % 、38 % 、49 % 、66 % 和69 % 。长期随访研究显示,拉米夫定耐药变异后,初期药效也会消失。体外实验表明,拉米夫定诱导的HBV YMDD 变异株比HBV 野毒株对药物敏感性下降万分之一以下,因此提示,HBV DNA 反跳与拉米夫定诱导的病毒变异性耐药有关[1] 。针对拉米夫定耐药变异的治疗,2004 年拉米夫定临床应用专家共识[2] 提出:可改用或联合使用阿德福韦治疗有效。同时明确指出: 对于肝功能失代偿或肝硬化患者不宜随意停用拉米夫定。2003 年美国肝病学会(AASLD)《慢性乙型肝炎临床实践指南》指出, 针对拉米夫定耐药突变患者,改用或加用阿德福韦治疗是最好的选择。一项58 例拉米夫定耐药代偿性慢性乙型肝炎患者的研究[3] , 采用单用阿德福韦10 mg 与阿德福韦联合拉米夫定和继续单用拉米夫定100mg 治疗,48 周时,HBV DNA 阴转率及ALT 复常率在阿德福韦单用组或阿德福韦和拉米夫定联合组疗效相当,提示:出现耐药患者继用拉米夫定无益处应改用阿德福韦治疗。但停用拉米夫定的患者更可能在阿德福韦单一治疗中的前12 周出现ALT 反跳。因此,2004 年AASLD 最新的乙型肝炎进展指出:对拉米夫定耐药突变的代偿性肝病,不需在改用阿德福韦后继续拉米夫定治疗,但建议两药同时应用2～3 个月以减少转换期肝炎复发的危险[4] 。
本文报道的4 例拉米夫定耐药突变患者,3 例按AASLD 指南意见处理,在拉米夫定联合阿德福韦治疗3～5 个月HBV DNA 阴转后,单用阿德福韦治疗,但在单用治疗约6 个月左右, 出现HBV DNA 复转阳性,肝功能轻度异常,YMDD 由变异株或共存株转为野毒株,遂再次联合拉米夫定后,HBV DNA 转阴,肝功能正常。另1 例始终以“阿德福韦”和“干扰素”联合治疗,肝功能始终正常, HBV DNA 阴性,现已取得较好的疗效。以上4 例阿德福韦治疗的初步体会如下: ①阿德福韦对拉米夫定耐药变异患者有效; ②阿德福韦对野毒株HBV 的抑制效果可能不如拉米夫定,单用阿德福韦能否有效抑制野毒株HBV 有待临床观察; ③单用阿德福韦或联合拉米夫定或干扰素治疗拉米夫定耐药突变患者的方法,应根据患者不同的临床表现进行个体化治疗。
参考文献
1、Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and retakeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology, 1998 , 27∶1711.
2、拉米夫定临床应用专家组. 2004 年拉米夫定临床应用专家共识. 中华肝脏病杂志,2004 ,12∶4252429.
3、Peters MG, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology , 2004 ,126∶912101.
4、Lok ASF , McMahon BJ . Chronic hepatitis B : Update of recommendations. Hepatology , 2004 ,39∶125
来源：肝脏2005 年6 月第10 卷第2 期 139