恩替卡韦全球临床试验回顾
http://www.lib.gov.cn ( 2006-01-09 16:47:29 )
第二军医大学长征医院传染科 周明行教授
目前全球有超过20亿人感染HBV,其中有约3.5亿人为慢性感染者。这些感染者部分可发展为肝硬化及肝癌[ 1 ] 。在这3.5亿人中, 75%居住在亚洲[ 2 ]。原发性肝癌或肝细胞性肝癌(HCC) ,在许多亚洲国家位列癌症死因的前三名[ 3 ] 。据WHO的数据显示,全球每年有超过50万人死于肝硬化和原发性肝癌,而80%的肝癌起因于乙型肝炎[ 3 ] 。我国是全球乙型肝炎和肝癌发病最高的国家, HBV 流行率最高,HBV携带者占全球总数的1 /3以上,据估计约有1.2～1.3亿HBV携带者。
目前慢性乙型肝炎的临床疗效仍然不尽如人意,常用的治疗药物主要有干扰素α、拉米夫定和阿德福韦3种。干扰素α包括常规干扰素和聚乙二醇干扰素,治疗1年后HBeAg血清转换率为30% ～40% ,但不良反应非常大(聚乙二醇干扰素的不良反应略少) ,并且需要注射,导致依从性不佳,而且研究显示亚洲患者干扰素α治疗的疗效较差;常用的核苷类似物拉米夫定的耐药发生率较高,治疗4、5年的耐药率约70%;与拉米夫定相比,阿德福韦大大降低了耐药发生率,治疗1年时的耐药率为0% , 3年时约为11% ,在HBeAg阴性患者中, 4年耐药率为18% ,但其有一定的肾毒性。
恩替卡韦( entecavir)为一种新型治疗慢性乙型肝炎药物,目前3项有关恩替卡韦的大型、多中心Ⅲ期临床试验已经完成,涉及初治的HBeAg阳性( n = 709) [ 4 ]、初治的HBeAg阴性( n = 638) [ 5 ]和拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性( n =286) [ 6 ]等3类临床常见的慢性乙型肝炎患者。入组病人来自全球五大洲,共计1600余例,是目前为止全球范围内最大规模的慢性乙型肝炎试验,试验结果表明恩替卡韦治疗初治的慢性乙型肝炎患者,无论是组织学改善还是病毒控制以及ALT复常率,其疗效明显优于拉米夫定。恩替卡韦对拉米夫定失效的患者也具有良好的疗效。同时,恩替卡韦治疗具有良好的安全和耐受性,治疗初治患者48周没有出现耐药,而对于拉米夫定失效的患者治疗48周时因耐药出现病毒学反弹的比例为1%[ 429 ]。美国食品药品监督管理局( FDA)于今年3月30日正式批准了恩替卡韦的上市申请,其适应证为HBV活动性复制和有血清ALT或AST持续升高或组织学检查显示有活动性肝病的成年慢性乙型肝炎患者。
一、药物学
恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷类似物,具有强效的选择性抗HBV作用,但对H IV无影响,也不抑制人类线粒体γ聚合酶。恩替卡韦作用于HBV DNA复制有3个步骤:启动、逆转录和DNA的合成。与其他核苷类似物相似,恩替卡韦需进入细胞内发生磷酸化从而产生抗病毒活性物质(三磷酸恩替卡韦) ,其胞内半衰期约15 h。体外应用HBV转染细胞的药敏试验显示,恩替卡韦的抗病毒活性最强,比其他核苷类似物高300倍以上。恩替卡韦抑制HBV的半数有效浓度( EC50 ) 为4 nmol/L, 而拉米夫定、阿德福韦、特必夫定( telbivudine)及替诺福韦( tenofovir)均在1000 nmol/L以上。国外Ⅲ期临床试验的剂量效应研究提示,初治的慢性乙型肝炎患者采用的恩替卡韦剂量为015 mg/d[ 5, 6 ] ,而拉米夫定失效者采用的剂量则为110 mg/d[ 7 ]。
二、Ⅲ期临床试验
三项有关恩替卡韦的大型、多中心Ⅲ期临床试验已经完成,其结果为FDA今年初批准其治疗慢性乙型肝炎的适应证提供了最重要依据。这些研究涉及了初治的HBeAg阳性、初治的HBeAg阴性和拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性等3类临床常见的慢性乙型肝炎患者[ 429 ]。入选标准为:经组织学证实有慢性乙型肝炎; HBsAg阳性6个月以上;代偿性肝病;ALT为(113～10) ×ULN; bDNA法检测HBeAg阳性患者的HBV DNA ≥3 mEq /ml ( 1 mEq /ml = 106 拷贝/L ) ,HBeAg阴性患者HBV DNA≥017 mEq /ml;均无H IV、HCV和HDV合并感染;血肌酐不超过15 mg/L。患者随机接受恩替卡韦或拉米夫定治疗,在治疗前和治疗48周后进行肝组织学活检以评估组织学变化,所有组织学活检样本均由独立的病理学家进行盲法组织学评估。患者治疗52周时无应答或完全应答则停止治疗,部分应答者继续接受盲法治疗。
1、患者基本特征:入选的患者中大多数为男性(75% ～76% ) , HBeAg阳性初治患者的年龄低于HBeAg阴性初治患者(各为35 岁和44 岁) , 亚洲患者分别占57%和39%。HBeAg阳性初治患者、阴性初治患者和拉米夫定失效患者基线HBV DNA平均水平( PCR检测)分别为917、716和914 lg
值;ALT水平为143、142和128 U /L;组织学Knodell评分:坏死性炎症评分分别为718、718和615,纤维化评分≥4分的分别为7%、7%、8%。
2、疗效终点:主要疗效终点为治疗48 周时组织学改善,与基线值相比,坏死性炎症评分≥2,并且无肝纤维化病变恶化。次要疗效终点包括48周时Ishak纤维化评分改善;PCR检测HBV DNA自基线的降低平均值, HBV DNA < 400拷贝/ml; ALT复常率( ≤1 ×ULN) 以及HBeAg阳性患者HBeAg血清转换。
组织学改善:初治乙型肝炎患者治疗48周时,恩替卡韦治疗的HBeAg阳性初治患者组织学改善率明显优于拉米夫定组,分别为72%和62% , P = 010085。HBeAg阴性初治患者的组织学改善率: 恩替卡韦组70%和拉米夫定组61%( P = 010143) 。在拉米夫定失效的HBeAg阳性患者中,恩替
卡韦治疗组的组织学改善也同样显著优于拉米夫定组(55%比28% , P < 01001 ) ,并且达到联合疗效终点的病人比例( bDNA检测HBV DNA < 017 mEq /ml和ALT < 1125 ×ULN)也明显优于拉米夫定组(55%比4% , P≤010001) 。
病毒学控制、ALT复常和HBeAg血清转换:在HBeAg阳性和HBeAg阴性初治患者以及拉米夫定失效的患者中,恩替卡韦治疗的平均HBV DNA下降幅度明显大于拉米夫定( P < 010001) ,下降均值均超过5 lg值。在整个48周治疗期间, 3项临床试验中,恩替卡韦治疗组的HBV DNA < 400 拷贝/ml的患者比例均始终高于拉米夫定组( P < 010001) 。说明恩替卡韦治疗能够获得更为有效的病毒学控制,有效降低病毒载量。
在HBeAg阳性初治患者中,恩替卡韦治疗48周时,ALT复常率为68% ,高于拉米夫定治疗组的60% ( P = 0105) ;在HBeAg阴性初治患者中的ALT复常率,恩替卡韦组也显著高于拉米夫定组(78%比71% , P < 0105) 。对于拉米夫定失效的HBeAg阳性患者,ALT复常率达61% ,而拉米夫定组仅
为15% , P < 010001。48周时,恩替卡韦治疗的HBeAg阳性初治患者HBeAg血清转换率为21% ,拉米夫定组18% , P = 0133;在拉米夫定失效的HBeAg阳性患者中与拉米夫定相比, HBeAg血清转换率似有增高的趋势(8%比3% , P = 0106) 。
3、临床安全性:恩替卡韦与拉米夫定治疗的总体安全性相似,因不良事件而停药的比例均较低,在初治患者中分别为1%和3% ,拉米夫定失效患者中为2%和7%。治疗中的严重不良事件也相似。接受恩替卡韦治疗的患者在治疗中及治疗后很少出现ALT明显升高(大于10 ×ULN和大于基线值2倍) 。拉米夫定治疗患者治疗期间ALT明显升高的发生率高于恩替卡韦治疗,初治患者分别为2%和4% ,拉米夫定失效患者分别为2%和11%;治疗后ALT明显升高罕见,恩替卡韦治疗患者均未出现与ALT急剧升高相关的肝功能失代偿[ 10 ]。恩替卡韦和拉米夫定治疗的所有恶性肿瘤的发生率相似,发生率分别为814 /1000病人年和716 /1000病人年, HCC发生率分别为315 /1000 病人年和314 /1000病人年[ 10 ] 。
4、病毒耐药性:恩替卡韦有效和持续抑制病毒的作用与耐药性的降低直接相关。初治患者恩替卡韦治疗48周时未出现耐药。拉米夫定失效的患者治疗48周时,恩替卡韦耐药变异发生率为518% ,其中仅有1% (注: Lai报告中显示,出现耐药并且病毒学反跳的发生率为1% )的患者因耐药导致病毒学反弹。拉米夫定耐药变异病毒株的出现是恩替卡韦耐药变异株出现的先决条件,恩替卡韦耐药仅出现于在开始恩替卡韦治疗前即对拉米夫定耐药的患者中。恩替卡韦的Ⅲ期临床试验显示了恩替卡韦对初治或者拉米夫定失效的患者的良好临床疗效,在组织学、病毒学、生化学等各项指标的改善上均明显优于拉米夫定。同时显示,恩替卡韦具有良好的安全性和耐受性,且其安全性并未随剂量变化而改变。初治患者治疗48周没有出现耐药,而对于拉米夫定失效的患者治疗48周时因耐药出现病毒学反弹的比例也仅为1%。这些临床研究结果使恩替卡韦成为非常有前途的抗HBV药物,为临床应用提供了新的选择。
参考文献
1、World Health Organization. “Hepatitis B fact sheet”. Available at http: / /www. who. int/mediacentre / factsheets/ fs204 / en /. Accessed December 9, 2004.
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来源：中华内科杂志2005年8月第44卷第8期635