上海静安区中心医院临床免疫研究中心主任 姚光弼教授

　　慢性乙型肝炎（CHB）治疗的主要目的在于缓解肝病以及改善其远期预后。慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染所引起，如果治疗后能持续抑制病毒复制或清除病毒，则乙型肝炎患者的病情就可获得持久改善。
　　拉米夫定是治疗慢性乙型肝炎的一种口服抗病毒药物，其临床疗效与其对HBV复制的抑制有关。在1年的治疗中，这种抑制作用能显著降低病毒血症，并能明显改善血清ALT水平、肝脏组织学表现、肝纤维化进程并促进HBeAg血清转换。
　　在治疗期间，患者肝脏坏死炎症获得改善，并且疗效持续。在为期1年的Ⅲ期临床实验中，仅17%—21%的病人在治疗1年时出现HBeAg血清转换，这提示，有必要进行为期2年，3年和4年的临床研究观察，以获得拉米夫定的临床效果。

拉米夫定的长期临床观察
　　参加实验的病人都是HBeAg阳性，非失代偿性慢性乙型肝炎成年病人，他们都经肝脏组织学检查证实患有坏死炎症性肝病，其中有些病人的血清ALT正常。
　　一、 HBeAg血清转换 拉米夫定治疗超过1年以后，HBeAg血清转换率呈累积性增加。在Ⅲ期研究的第1年末，100mg拉米夫定治疗组病人的HBeAg血清转换（HBeAg阴转及抗HBe抗体出现）轮船为17%（24/143），而安慰剂组为6%（4/72）。之后，其中58名随机选取的病人继续使用100mg拉米夫定治疗，其HBeAg血清转换率进一步增加：1年后，22%的病人（13/58）出现HBeAg血清转换，持续治疗4年后这一比例升至47%（27/58）。
治疗前血清ALT升高的病人，在各时间段的HBeAg血清转换率都较高。基线ALT水平为正常上限值（ULN）2倍的病人，38%（10/26）在第1年就出现HBeAg血清转换。在4年治疗结束时，73%（19/26）发生血清转换。
　　二、有YMDD变异者的HBeAg血清转换 YMDD变异体（HBV的聚合酶活性区发生点突变，即Y—酪氨酸、M—蛋氨酸、D—天冬氨酸、D—天冬氨酸序列发生变异，这是产生耐药性的原因之一，用拉米夫定治疗3年，耐药株的发生率约50%--编者注）的出现会部分降低HbeAg血清转换比例，但该转换率依然可以作为疗效的指标。在39例有YMDD变异体并长期接受治疗的病人中，有13例（33%）发生HbeAg血清转换。在无YMDD变异体病人中，74%（14/19）发生HbeAg血清转换。
在某些病人中，出现YMDD变异体会导致病毒血症的复发，相应地导致ALT水平升高。但在部分病人中，这一情况发生在拉米夫定的治疗的第1年，ALT升高后，病人继续治疗仍会出现HbeAg血清转换和临床上的改善。
　　三、血清ALT和HBVDNA的反应 数项Ⅲ期临床研究显示，拉米夫定治疗第1年末时可发现血清ALT和HBVDNA的显著降低。亚洲的研究显示，随着治疗时间的延长，这些临床改善也会持续。
在4年的治疗中，无YMDD变异体的病人，HBVDNA的平均值始终低于可测水平。有YMDD变异体的病人，HBVDNA的平均水平会轻度升高，但还是低于基线水平。YMDD变异病毒的复制能力差，继续拉米夫定治疗，野生型HBV也会受到持续抑制。
　　治疗开始6个月后，病人ALT的平均血清浓度可恢复正常，并且载年的治疗中都保持在略低于正常上限的水平。但是，和没有YMDD变异体的病人相比，YMDD变异体的病人的平均ALT水平稍为升高。
　　拉米夫定治疗期间43例出现HbeAg阴转的病例，停止治疗后，疗效持续性分析显示，治疗结束时，43人中有42人产生了抗Hbe抗体，伴HbeAg阴转。43人中有31人的ALT恢复。治疗结束后平均21个月的随访有86%的病人（37/43）保持HbeAg阴性；81%的病人（34/42）保持HbeAg血清转换；71—的病人（22/31）保持血清ALT正常。
　　虽然这43人中没有一人在治疗结束时出现HbeAg阴性，但有9个在治疗停止后出现HbeAg血清转换（HbeAg阴转，抗Hbe抗体阳性）。该9例病人的HbeAg血清转换都能保持到最后依次随访。

拉米夫定长期治疗的安全性
　　在4年的拉米夫定治疗观察中，不良反应的发生率，临床表现和实验室检查均无异常改变。研究中发现，病人对拉米夫定耐受良好，所以不太可能因药物毒性作用而停药或改变治疗方案。
另有一项实验对999例用拉米夫定治疗和200例用安慰剂治疗各1年的结果进行了研究。采用安慰剂治疗1年的病人，发生严重不良反应的机会是拉米夫定组的2倍，而发生与肝病相关的严重不良反应的机会是拉米夫定组的3倍。野生型HBV或YMDD变异体患者在继续服用拉米夫定治疗的过程中，与肝病相关的严重不良反应的发生率并无差别。

结论
　　通过4年的临床研究显示，使用拉米夫定治疗可使病人获得持续性病毒抑制和肝病的改善。在治疗期间，不论有无YMDD变异体的出现，大多数病人的平均血清HBVDNA和ALT都保持在明显抑制的水平。
　　另外，拉米夫定治疗超过1年之后HbeAg的血清转换率进行性增加，所以拉米夫定的长期治疗是获得肝脏病长期改善的有效方法。